Первые тетрациклины были получены в конце 40-х годов. Они обладают широким спектром антимикробной активности, но после их долголетнего использования у многих бактерий возникла к ним резистентность.
Механизм действия:
Тетрациклины нарушают синтез белка в микробной клетке на уровне 30S-субъединицы рибосом. Фармакологический эффект - бактериостатический.
Фармакокинетика:
• Резистентность микроорганизмов к тетрациклинам развивается достаточно медленно и носит перекрестный характер, т. е. если у микроорганизма появляется устойчивость к одному из тетрациклинов, назначать другой бессмысленно, за исключением миноциклина.
• Всасывание. При приеме внутрь доксициклин всасывается лучше, чем тетрациклин. Они хорошо проникают в различные ткани и жидкости организма и накапливаются в них. За счет пассивной диффузии и энергозависимого транспорта проникают внутрь клеток, поэтому могут оказывать действие на внутриклеточных паразитов.
• Максимальная концентрация при пероральном применении достигается в сыворотке крови через 2-3 часа; в печени, желчи, легких, костях, почках, слизистой оболочке кишечника концентрация может быть в 10-15 раз больше, чем в плазме крови; в плевральной, синовиальной и асцитной жидкости составляет 50-100 % от Уровня препаратов в крови; хуже проникают в ликвор (даже при менингите), в слезную жидкость, слюну и кожу (их концентрация составляет 10-25 % от концентрации в крови), исключение составляет миноциклин. Доксициклин имеет более высокую тканевую концентрацию, чем тетрациклин.
• Биоусвоение: природные тетрациклины усваиваются примерно на 50 % (препараты лучше всасываются, если их принимать за 1 – 1,5 ч до еды или спустя 3 ч после), доксициклин, миноциклин - практически на 100%. Под влиянием пищи биодоступность тетрациклина уменьшается в 2 раза, а у доксициклина не изменяется.
• Связывание с белками плазмы крови: окситетрациклин - 20 %, тетрациклин - 40 %, метациклин - 60 %, миноциклин - 75 %, доксициклин - 95 %.
• Экскреция: тетрациклин выводится преимущественно почками (при почечной недостаточности его выведение значительно нарушается). Доксициклин - выводится почками и через ЖКТ (у пациентов с нарушением функции почек этот путь является основным). По сравнению с тетрациклином у доксициклина период полувыведения в 2-3 раза больше. При гемодиализе тетрациклин удаляется медленно, а доксициклин не удаляется вообще. Период полуэлиминации из крови для большинства тетрациклинов равен 6-12 ч, для доксициклина и миноциклина - 16-18 ч. При почечной недостаточности период полуэлиминации для природных тетрациклинов и метациклина может увеличиваться до 40-100 часов, при этом необходимо корректировать режим дозирования, доксициклин и миноциклин нельзя применять у больных со сниженной функцией печени, но можно при почечной недостаточности.
• Беременность и лактация. Все тетрациклины обладают высокой способностью проходить через плаценту и проникать в амниотическую жидкость (60-80 % от концентрации в плазме крови женщины), что очень опасно для плода. Они также проникают в грудное молоко (концентрация равна их уровню в крови матери).
• Время сохранения терапевтической концентрации и их кратность применения: окситетрациклин, тетрациклин - 4-6 ч (препараты назначают 4 раза в день): метациклин - 12ч (частота приема - 2 (3) раза в день); доксициклин, миноциклин - около 24 ч (частота приема - 1 (2) раза в день).
Нежелательные эффекты:
• Органы кроветворения - тромбоцитопения. лейкопения, анемия.
• ЖКТ - боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, панкреатит, симптом мальабсорбции, анорексия, запор.
• Слизистая оболочка полости рта - стоматит, сухость полости рта.
• Пищевод - эзофагит, эрозии пищевода (чаще при приеме капсул).
• Язык - глоссит (сопровождается гипертрофией сосочков и почернением языка),
• Печень - гепатотоксичность, вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени, уменьшается синтез альбуминов и других белков, тормозится метаболизм билирубина. Факторы риска: исходные нарушения функции печени, беременность, почечная недостаточность.
• Микрофлора - угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ (дисбактериоз) и влагалища, суперинфекция, включая орофарингеальный, кишечный и вагинальный кандидоз, реже С. difflale-ассоциированный колит.
• ЦНС - головокружение, повышение внутричерепного давления при длительном приеме (синдром псевдоопухоли мозга). Явления менингизма - особенно у детей раннего возраста из-за повышения внутричерепного давления. Появляются тяжелые головные боли, рвота, вплоть до летального исхода. При появлении этого осложнения необходимо произвести пункцию и выпустить избыток ликвора (обычно он бывает стерильным).
• Катаболическое действие - нарушение белкового синтеза (гипотрофия), снижение резистентности к инфекции, нарушение нервно-мышечной передачи. Опасность развития катаболитического действия возникает у больных, находящихся на длительной гормональной терапии, на фоне дистрофии и миастении.
• Кости - нарушение образования костной ткани, замедление линейного роста костей (у детей).
• Зубы - у детей может возникнуть синдром «тетрациклиновых зубов»: прорезывание после 2 лет, дисколорация (желтое или серо-коричневое окрашивание, «цвет тетрациклина»), неправильная форма и расположение, часто дефекты эмали - кариес.
• Кожа - дерматит, фотосенсибилизация под влиянием солнечного света. Поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей. Метациклин не вызывает фотосенсибилизации.
• Почки - при длительном хранении тетрациклинов образуются эпиангидросоединения этих антибиотиков, они могут вызвать синдром Фанкони (нарушение функции канальцев почек). У таких больных появляются: полиурия, постоянная жажда, ацидоз, протеинурия, глюкозурия, аминоацидурия. Это тяжелое осложнение, при котором функция почек нормализуется иногда лишь через несколько месяцев после интенсивной терапии. Поэтому просроченные тетрациклины применять нельзя (!).
• Вестибулярная ототоксичность - вызывается миноциклином. Появляется тошнота, рвота, головокружение, атаксия.
• Аллергические реакции - перекрестные ко всем тетрациклинам: сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок.
• Сперматогенез - угнетение.
• Витамины - гиповитаминоз группы В.
Лекарственное взаимодействие:
Необходимо исключить совместный пероральный прием с антацидами, препаратами, содержащими металлы (кальций, алюминий, магний), с препаратами железа, цинка, меди, сердечными гликозидами, калийсодержащими пищевыми добавками, гидрокарбонатом натрия, магнийсодержащими слабительными, холестирамином, т. к. образуются не всасывающиеся комплексы, уменьшается усвоение антибиотика на 20-25 %, повышается рН желудочного сока. Интервал между приемом этих препаратов и тетрациклина должен быть не менее 2-3 часов.
Препараты несовместимы с антидиабетическими средствами (возникает опасность гипогликемии за счет увеличения их эффективности), непрямыми антикоагулянтами (возникают геморрагии, ингибируется их метаболизм в печени), миорелаксантами, препаратами магния (нарушение нервно-мышечной передачи), аминогликозидами (возникает антагонизм), левомицетином (резко увеличивается опасность гематотоксичности и гепатотоксичности). Необходимо избегать совместного применения с пенициллинами, цефалоспоринами, оказывающими бактерицидное действие и являющимися антагонистами бактериосгатических антибиотиков.
В случае использования эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов в период лечения тетрациклинами использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции из-за ослабления их действия.
При сочетании приема с тетрациклином витамина А может возникнуть риск развития синдрома псевдоопухоли мозга.
Противопоказания:
• Аллергия в анамнезе ко всем тетрациклиновым препаратам.
• Не назначать препараты больным с дистрофией или миастенией.
• У детей до 12 лет их назначают только по жизненным показаниям.
• Беременность, кормление грудью. Имеются сообщения о выбухании родничка у маленьких детей, получавших большие дозы.
• Тяжелая патология печени из-за риска гепатотоксичности.
• Почечная недостаточность (тетрациклин). Доксициклин может использоваться у пациентов с почечной недостаточностью, т. к. основной путь его выведения - ЖКТ.